2025年8月30日，中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心、人类重大疾病动物模型研究湖南省重点实验室李家大课题组在国际权威期刊Molecular Psychiatry（《分子精神病学》， 中科院1区，IF=10.1）在线发表题为“Loss of Necdin causes social deficit and aberrant synaptic function through destabilization of SynGAP” (Necdin基因缺失通过影响SynGAP的稳定性导致社交障碍和突触功能异常)的研究论文。该研究揭示了小胖威利综合征（Prader-Willi Syndrome, PWS）相关蛋白Necdin可通过稳定自闭症关键蛋白SynGAP参与社交行为的调控，为理解自闭症的病理机制提供了重要线索。
小胖威利综合征（PWS）是一种由15号染色体长臂（15q11–13）区域异常导致的神经发育障碍疾病。患者常表现为肌张力低下、过度进食、肥胖和性腺功能减退，其中约20–30%的患者伴随自闭症相关表型。然而，PWS患者自闭症样行为的分子机制尚不明了。
在前期研究中，李家大课题组与瓯江实验室宋伟宏院士合作，揭示了自闭症相关蛋白CNTNAP2经γ-分泌酶切割产生的C端片段（CICD）可促使CASK入核，进而激活PWS相关基因Necdin的转录；而且在前额叶皮层中过表达Necdin能改善Cntnap2基因敲除小鼠的社交缺陷。中南大学李家大教授合作发现CNTNAP2突变导致孤独症的新机制 STTT I 中南大学李家大课题组合作揭示孤独症致病新机制
本研究的结果发现，Necdin基因敲除小鼠表现出明显的社交缺陷，并伴随前额叶皮层突触数量异常增加，mEPSC频率和幅度显著升高。分子机制研究表明，Necdin与自闭症关键蛋白SynGAP相互作用，并通过SGT1–HSP90分子伴侣机制稳定SynGAP蛋白，从而维持突触功能平衡。在Necdin基因敲除小鼠中，SynGAP蛋白水平下降，而在前额叶皮层过表达SynGAP能够改善其突触与社交缺陷。该成果不仅阐明了Necdin缺失导致社交障碍的分子和神经生物学机制，而且揭示了SynGAP蛋白稳态调控的新机制及其在自闭症发生中的重要意义，为未来自闭症的靶向治疗提供了理论基础。
中南大学生命科学学院“本-硕-博连读”研究生李祥宇和硕士生Ibrahim Bader（巴勒斯坦留学生）为论文的共同第一作者，中南大学生命科学学院李家大教授、中南大学实验动物学部张竞助理研究员、南华大学儿科罕见病教育部重点实验室刘化蝶教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、湖南省重点研发计划的支持。
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