Max Planck生化研究所（MPIB）和Ludwig-Maximilians大学（LMU）的科学家报道，除了阿尔兹海默症、帕金森症和亨廷顿病等神经变性疾病情况下的蛋白质聚集会对细胞功能造成损害，正常细胞中，持续制造的异常聚集倾向蛋白也会造成细胞呼吸系统局部故障。除非能被降解去除，否则偏爱躲在线粒体中的聚集物最终会阻碍细胞能量生产。
《Cell》文章报道，研究人员发现了细胞管理这种有毒聚集现象的质量控制系统。错误折叠的蛋白质或有缺陷的模板通常具有黏性，喜欢聚集在一起。这种错误的蛋白质积累被认为与许多疾病进程有关。细胞自有的质量控制系统可以检测并迅速破坏有缺陷的蛋白质。
蛋白质由核糖体生成，当核糖体遇到受损模板而出现停顿时，错误折叠就可能随之而来。如果这种核糖体相关质量控制机器（ribosome-associated quality control machinery，RQC）工作不顺畅的话，有缺陷的蛋白就会被排放到细胞质中，积累形成毒性聚集物。
之前的报道表明，聚集机制由被添加在缺陷蛋白CAT-尾-C-末端丙氨酸-苏氨酸序列造成。至今，已经有研究聚焦RQC如何识别和清除胞液核糖体障碍。MPIB和LMU的合作组的最新文章查明了对应线粒体的核糖体障碍蛋白清除机制。线粒体功能障碍不仅在糖尿病等代谢疾病中起作用，在神经退行性疾病也起重要作用。因此，线粒体被称为细胞的“阿喀琉斯之踵”。 致力于线粒体研究的LMU生物医学中心细胞生物学系的Walter Neupert和他的团队发现，正常细胞在没有任何压力的情况下也会持续生产错误蛋白。显然，线粒体呼吸系统副反应生产的活性氧（ROS）会破坏DNA、RNA和蛋白质。为了确定线粒体中的聚集现象如何产生，他们向MPIB从事蛋白质聚集体研究的F.-Ulrich Hartl团队寻求合作。
线粒体内缺陷蛋白
“CAT尾蛋白特别影响线粒体功能，一旦CAT尾蛋白导入线粒体就会形成聚集体，作为一颗种子，最终滚雪球一般与无缺陷的正常蛋白结合，”文章一作Toshiaki Izawa解释道。“这些蛋白包括线粒体分子伴侣和蛋白酶，一旦它们被卷入雪球就无法有效执行本来的功能，例如修复受损蛋白和消除堵塞蛋白。于是，形成了一个恶性循环，最终破坏整个分子发电厂，关闭ATP生产。”
mitoRQC通路
“由于CAT尾的附着方式很狡猾，通过细胞质的降解机器无法消除线粒体蛋白。因此，细胞不得不开发出另一种策略以消除线粒体缺陷蛋白和异常堵塞，以维持细胞内平衡。”共同一作Sae-Hun Park说。“我们发现胞浆蛋白Vms1是这一新途径（被称为mitoRQC）的关键组成部分。”Vms1通过减少核糖体CAT加尾能抑制毒性影响，不仅预防了聚集现象还能指导异常多肽进入内线粒体质量控制系统（intra-mitochondrial quality control systems）。研究结果证明，线粒体毒性蛋白积累可能是神经退行性疾病的原因之一。新细胞蛋白质量控制机制的发现有可能会推动疾病治疗进展。
原文链接：http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31186-8
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